Kanabinoidų pritaikymas epilepsijos gydyme

Santrauka. Epilepsija yra viena dažniausių lėtinių nervų sistemos ligų, pasireiškianti kartotiniais epilepsijos priepuoliais. Nustatyta, kad padidėjus neuronų aktyvumui, suaktyvinama endokanabinoidinė sistema ir CB1 receptoriai. Kanabonoidų reikšmė epilepsijos gydyme tyrinėjama nuo XIX amžiaus pastebėjus, kad žmonės, vartoję šiuos preparatus, gali lengviau kontroliuoti savo ligą, epilepsijos priepuoliai retėja, lengvėja ar net visiškai išnyksta. Kanabinoidai sėkmingai taikomi ir vaikų neurologijoje gydant epilepsiją, ypač atsparias klasikiniams vaistams jos formas. Nežiūrint kai kurių nepageidaujamų reiškinių (mieguistumas, dezorientacija) kanabinoidai sėkmingai taikomi kaip pagalbinė priemonė, siekiant suretinti epilepsijos priepuolius ir sumažinti kitų vaistų dozes. Pastebėta, kad kanabinoidai teigiamai veikia ir kitas epilepsija sergančių asmenų CNS funkcijas, tokias kaip nuotaika, miego ir gyvenimo kokybė.

Etiologija, patogenezė ir ligos simptomai. Epilepsija yra viena dažniausių lėtinių nervų sistemos ligų. Tai yra lėtinis neurologinio pobūdžio sutrikimas, pasireiškiantis kartotiniais epilepsijos priepuoliais. Epilepsijos priepuoliu vadinamas paroksizminis stereotipinis sąmonės, elgesio, emocijų, motorikos, jutimų ar suvokimo sutrikimas dėl staigios ir labai stiprios galvos smegenų žievės neuronų elektrinės iškrovos. Pasaulyje epilepsija serga apie 50 milijonų žmonių, Lietuvoje apie 26 tūkst. Didžiajai daliai sergančiųjų epilepsijos priepuoliai sėkmingai gydomi vaistais. Maždaug trečdaliui priepuoliai kartojasi ir skiriant gydymą, todėl jiems gali tekti skirti kelių vaistų derinius, o kai kada net svarstyti chirurginio gydymo galimybę. Aktyvia epilepsijos forma, kai bent vienas priepuolis įvyko per paskutinius 5 metus, serga apie 0,5 proc. žmonių. Pagrindinės šios ligos priežastys yra genetinės (tam tikro geno defektai), ir organiniai galvos smegenų pažeidimai po traumos ar insulto, persirgtų neuroinfekcijų, piktybinių galvos smegenų susirgimų. Asmenys, kurių giminėje yra sergančiųjų epilepsija, turi didesnę riziką sirgti šia liga, tačiau ne visos epilepsijos rūšys yra paveldimos. Daliai pacientų epilepsijos priežastis lieka nežinoma. Dažniausias epilepsijos simptomas yra toninių-kloninių traukulių priepuolis, kurio požymiai priklauso nuo smegenų žievės vietos, iš kurios kyla bioelektrinės iškrovos. Vadinamųjų židininių epilepsijos priepuolių metu žmogaus sąmonė gali visiškai nesutrikti, o pats priepuolis gali pasireikšti tik izoliuotais trumpalaikiais neurologiniais simptomais, pavyzdžiui vienos pusės veido, galūnės patrūkčiojimu, kalbos sutrikimu, tam tikrais pojūčiais. Dalis sergančiųjų prieš priepuolį gali jausti tam tikrus simptomus, kurie perspėja apie artėjantį priepuolį. Tačiau daliai epilepsija sergančiųjų priepuoliai prasideda staiga, sutrinka sąmonė, įvyksta traukuliai. Tam tikrų rūšių priepuolių metu žmogus gali nereaguoti į aplinką, bet nenukristi, gali būti įsitempęs, bet nepatirti traukulių. Epilepsijos priepuolis paprastai baigiasi per pusę – dvi minutes. Vaikystės absansų epilepsija prasideda 5-7 metų vaikams absansų serijomis, kurios negydomos dažnėja, kartais ištinka keli generalizuotų toninių-kloninių traukulių priepuoliai. Vaiko raida dažniausiai nenukenčia. Dažniausiai priepuoliai praeina, bet 40 proc. ligonių paauglystėje gali pasireikšti generalizuoti toniniai-kloniniai traukuliai. Jaunuolių miokloninė epilepsija prasideda paauglystėje. Dažniausiai epilepsija diagnozuojama, kai ryte ištinka generalizuoti toniniai-kloniniai traukuliai. Priepuolius sukelia miego stoka, fotostimuliacija, staigus budimas, alkoholis. Priepuoliai pasireiškia dažniausiai tuoj po nubudimo arba kai ligonis mieguistas. Tai idiopatinė sąlyginai gerybinė epilepsijos forma, nes teisingai parinktas gydymas gali patikimai saugoti nuo priepuolių tol, kol pacientas vartoja vaistus ir laikosi saugaus gyvenimo būdo.

Kanabinoidų poveikio mechanizmas ir pritaikymo galimybės. Nuo XIX amžiaus buvo pradėti klinikiniai tyrimai, siekiant nustatyti kanabinoidų terapinį poveikį sergantiesiems epilepsija, ypač refrakterinėmis jos formomis (Reynolds JR, 1861; Gowers W 1881). Apie 40 proc. visų suaugusių žmonių, sergančių epilepsija, yra bandę kanapių preparatus arba dėl nepakankamo klasikinės terapijos efektyvumo, arba dėl jos sukeliamų šalutinių reiškinių (Szaflarski JP et al., 2014). 1992 m. pirmą kartą buvo atlikta didelės apimties epidemiologinė studija, kurios metu buvo įrodytas teigiamas kanabinoidų poveikis naujų epilepsijos priepuolių startui, bet tik vyrų populiacijoje (Brust JC, 1992). Nuo tada imtasi domėtis farmaloginiu antikonvulsinio kababinoidų poveikio mechanizmu. Padidėjus neuronų aktyvumui, aktyvuojama endokanabinoidinė sistema ir endokanabinoidų gamyba, suaktyvinami CB1 receptoriai ir sukeliamas antikonvulsinis poveikis (Alsasua del Valle A, 2006). CB1 receptorių aktyvacija, ypatingai Hippocampus srityje, susijusi ir su priepuolė trukmės reguliavimu (Upadhya D et al., 2018).

Kai kurie tyrimai patvirtino, kad tetrahidrokanabinolis (Δ9-THC), pasižymintis psichoaktyviuoju poveikiu ir veikiantis kaip CB1 receptorių agonistas, turėjo teigiamą efektą, siekiant suretinti ir palengvinti epilepsijos priepuolius (Devinsky O et al., 2014). Ištyrus Δ9-THC farmakokinetiką gana plačiame dozės spektre, nebuvo nustatyta šalutinių reiškinių nervų sistemai bei nuotaikai (Bergamaschi MM et al., 2011). Reiktų paminėti, kad Δ9-THC poveikis vaikams tyrinėtas nebuvo, taip pat jo panaudojimas ribotas, baiminantis priešingo prokonvulsinio poveikio. Literatūroje aprašyti 2 vaikų, sirgusių epilepsija, intoksikacijos THC atvejai, pasireiškę neadekvačiu juoku, ataksija, susilpnėjusiu dėmesiu ir akių paraudimu (Crippa JA et al., 2016). Intoksikacija įvyko paskyrus vaikams kanabinoidų ekstraktą. Ekstraktą pakeitus identiška išgryninto kanapių CBD aliejaus doze, abiems vaikams intoksikacijos požymiai išnyko, o epilepsijos priepuoliai nesikartojo. Išgryninti kanabinoidai (CBD) buvo tyrinėjami sunkioms, nuo vaikystės trunkančioms neurologinėms ligoms gydyti, susijusioms su toniniais-kloniniais traukuliais vaikų ir jaunų suaugusių žmonių grupėse (Perruca E, 2017). Kitoje epidemiologinėje epilepsija sergančių vaikų studijoje pažymias CBD efektyvumas: 39 proc. visų vaikų, gydytų CBD aliejumi, priepuoliai suretėjo >50 proc., 10 proc. – visiškai išnyko (Porcari GS et al., 2018). Nei vienas pacientas nebuvo gydomas CBD monoterapija. Kitų antiepileptinių vaistų skyrimas buvo sumažintas 22 proc. pacientams, gydytiems CBD.

Apžvelgus kelių placebo kontroliuojamų tyrimų rezultatus, nustatyta, kad priepuolių dažnumas sumažėjo apytiksliai 50 proc., lyginant su placebo grupe. 86 proc. tiriamųjų pasireiškė šalutiniai CBD efektai, dažniausi iš jų buvo mieguistumas, viduriavimas ir apetito sumažėjimas. Taip pat buvo stebėtas kepenų fermentų padidėjimas, ypač jei kartu buvo vartojamas valproatas, tad pažymima ir apie galimą hepatotoksinį CBD poveikį. Poveikio miegui, elgesiui ir gyvenimo kokybei pastebėta nebuvo. Kartu su geresne epilepsijos priepuolių kontrole stebėta ir kitų teigiamų pokyčių – pagerėjusi nuotaika ir miego kokybė, sumažėjęs dirglumas, bendras pagyvėjimas. 1 lentelėje žemiau pateikiami susisteminti litaratūros apžvalgų duomenys, jei tyrime dalyvavo daugiau kaip vienas pacientas. Iš viso buvo apžvelgta 105 pacientų, vaikų ir suaugusių, gydymo CBD ir THC rezultatai. Pažymima, kad 61 proc. pacientų epilepsijos priepuolių kontrolė pagerėjo.

1 lentelė. Epilepsijos gydymo efektyvumo CBD ir THC apžvalga (Szaflarski JP et al., 2014)

Terapinės dozės ir šalutinis endokanabinoidų poveikis.
Kanabinoidų dozės yra individualios ir skirtingiems pacientams gali skirtis dešimtis ir šimtus kartų. Gydym

o pradžioje reikiama dozė nustatoma titravimo būdu. Sergantiesiems epilepsija dažniau skiriami CBD turtingi preparatai su itin maža THC doze arba išgrynintas CBD, ypač vaikams.

Populiarus kanaboinoidų skyrimas vaporizacijos metodu. Jo esmė – kaitinant preparatą iki 160-230° C, išsiskiria CBD ir kitos aktyvios medžiagos. Šis metodas saugesnis nei inhaliacijos ar rūkymas (kai preparatas yra deginamas), nesukelia kvėpavimo takų dirginimo ir kosulio. Šiuo metodu skiriant preparatą, jo pasisavinamas geresnis, todėl reikia mažesnių dozių, nei skiriant peroraliai ir poveikis juntamas greičiau (po 2-10 minučių, tuo tarpu skiriant peroraliai – tik po 20-120 min.). Tuo tarpu peroraliai ir vaporizacijos metodu vartojamo preparato veikimo laikas labai panašus (2-9 valandos). Veiksniai, kurie turi reikšmės kanabinoidų pasisavinimui yra inhaliacijos gilumas, kvėpavimo užlaikymas, vaporaizerio temperatūra ir pavalgymas prieš naudojant preparatą (MacCallum CA et al., 2018).

Pasisavinimo lygis gali skirtis 20-30 proc. vartojant preparatą peroraliai iki 10-60 proc. inhaliuojant.

Izraelyje atliktame tyrime epilepsija sergantiems pacientams buvo skiriama 20 proc. kanapių CBD aliejus ir 1 proc. THC aliejaus (Tzadok M et al., 2016). Kaip studijos trūkumą autoriai pažymi kontrolinės grupės nebuvimą ir priepuolių dažnumo nustatymą, atsižvelgiant tik į vaikų tėvų apklausos duomenis. Pacientai buvo 74 vaikai, sergantys epilepsija, nuo 1 iki 18 m. amžiaus. Pacientai buvo suskirstyti į 2 grupes: pirmoji grupė vartojo 1-10 mg/kg/d. minėto preparato, kita – 10-20 mg/kg/d. Gydymas buvo tęsiamas nuo 3 iki 12 mėn. ir vertinamas epilepsijos priepuolių skaičiaus mažėjimas (proc.). 34 iš 74 pacientų pasireiškė šalutiniai reiškiniai (13 – priepuoliai pasunkėjo, 16 – pasireiškė mieguistumas ir nuovarg

is, 5 – galstrointestinalinis sudirginimas). 2 lentelėje pateikiamas priepuolių suretėjimas abiejose dozių grupėse (proc.). 25 vaikams priepuoliai suretėjo 50-75 proc., 13 – >75 proc. Pažymima, kad CBD padeda subalansuoti THC keliamus pašalinius reiškinius.

2 lentelė. Epilepsijos priepuolių suretėjimas priklausomai nuo preparato dozės (Tzadok M et al., 2016)

3 lentelė. Galimas šalutinis kanabinoidų terapijos poveikis (Croxford JL, 2003)

3 lentelėje pateikiami susisteminti dažniausiai pasitaikantys kanabinoidų šalutiniai reiškiniai, juos skiriant epilepsija sergantiems pacientams.

Literatūra:
1. Alsasua del Valle A. Implication of cannabinoids in neurological diseases. Cell Mol Neurobiol 2006;26(4-6):579-91.
2. Aguirre-Velázquez CG. Report from a Survey of Parents Regarding the Use of Cannabidiol (Medicinal cannabis) in Mexican Children with Refractory Epilepsy. Neurol Res Int 2017;2017:2985729.
3. Brust JC, Ng SK, Hauser AW, Susser M. Marijuana use and the risk of new onset seizures. Trans Am Clin Climatol Assoc 1992;103:176-81.
4. Campbell CT, Phillips MS, Manasco K. Cannabinoids in Pediatrics. J Pediatr Pharmacol Ther 2017;22(3):176-185.
5. Crippa JA, Crippa AC, Hallak JE, Martín-Santos R, Zuardi AW. Δ9-THC Intoxication by Cannabidiol-Enriched Cannabis Extract in Two Children with Refractory Epilepsy: Full Remission after Switching to Purified Cannabidiol. Front Pharmacol 2016;30;7:359.
6. Croxford JL. Therapeutic potential of cannabinoids in CNS disease. CNS Drugs 2003;17(3):179-202.
7. Devinsky O, Cilio MR, Cross H et al. Cannabidiol: pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia 2014;55:791-802.
8. Gowers W. Epilepsy and other chronic convulsive disorders. London: Churchill; 1881 p. 223.
9. Hausman-Kedem M, Kramer U. Efficacy of Medical Cannabis for Treatment of Refractory Epilepsy in Children and Adolescents with Emphasis on the Israeli Experience. Isr Med Assoc J 2017;19(2):76-78.
10. Hausman-Kedem M, Menascu S, Kramer U. Efficacy of CBD-enriched medical cannabis for treatment of refractory epilepsy in children and adolescents – an observational, longitudinal study. Brain Dev 2018;40(7):544-551.
11. Hussain SA, Zhou R, Jacobson C, Weng J, Cheng E, Lay J, Hung P, Lerner JT, Sankar R. Perceived efficacy of cannabidiol-enriched cannabis extracts for treatment of pediatric epilepsy: A potential role for infantile spasms and Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsy Behav 2015;47:138-41.
12. Koppel BS, Brust JC, Fife T, Bronstein J, Youssof S, Gronseth G, et al. Systematic review: efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2014;82:1556–1663.
13. Liu Z, Martin JH. Gaps in predicting clinical doses for cannabinoids therapy: Overview of issues for pharmacokinetics and pharmacodynamics modelling. Br J Clin Pharmacol 2018 doi:10.1111/bcp.13635.
14. MacCallum CA, Russo EB. Practical considerations in medical cannabis administration and dosing. Eur J Intern Med 2018;49:12-19.
15. O’Connell BK, Gloss D, Devinsky O. Cannabinoids in treatment-resistant epilepsy: A review. Epilepsy Behav. 2017;70(Pt B):341-348.
16. Perucca E. Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy: Hard Evidence at Last? J Epilepsy Res 2017;7(2):61-76.
17. Porcari GS, Fu C, Doll ED, Carter EG, Carson RP. Efficacy of artisanal preparations of cannabidiol for the treatment of epilepsy: Practical experiences in a tertiary medical center. Epilepsy Behav 2018;80:240-246.
18. Press CA, Knupp KG1, Chapman KE. Parental reporting of response to oral cannabis extracts for treatment of refractory epilepsy. Epilepsy Behav 2015;45:49-52.
19. Project CBD. https://www.projectcbd.org/
20. Reithmeier D, Tang-Wai R, Seifert B, Lyon AW, Alcorn et al. The protocol for the Cannabidiol in children with refractory epileptic encephalopathy (CARE-E) study: a phase 1 dosage escalation study. BMC Pediatr 2018;18(1):221.
21. Reynolds JR. Epilepsy: its symptoms, treatment, and relation to other chronic convulsive diseases. London, UK: John Churchill; 1861.
22. Sulak D, Saneto R, Goldstein B. The current status of artisanal cannabis for the treatment of epilepsy in the United States. Epilepsy Behav 2017 ;70(Pt B):328-333.