Kanabinoidų savybės ir terapinis pritaikymas
Kanapė (lot. Cannabis Sativa) – kanapinių šeimos vienmetis žolinis pluoštinis, aliejinis augalas, kilęs iš Centrinės Azijos, dabar auginamas daugelyje pasaulio vietų. Kanapių sėklose gausu aliejaus ir baltymų, jos naudojamos maistui. Kanapių žieduose esanti substratų visuma vadinama fitokanabinoidais, nuo seno vertinama ir tyrinėjama dėl savo terapinio ir apsauginio poveikio centrinei ir periferinei nervų sistemai (Lu et al., 2017). Kanapėse randama, vienų šaltinių teigimu, apie 60–80, kitų – net apie 100 natūralios kilmės kanabinoidų. Tačiau terapinis kanabinoidų panaudojimas kelia etinių klausimų, kadangi kai kuriose šalyse kanapių auginimas ir kanabinoidų išskyrimas be specialaus leidimo yra draudžiamas dėl tetrahidrokanabinolio (Δ9-THC) psichoaktyvaus poveikio. Kita vertus, kanabinoidų vartojimas rekreaciniais tikslais kai kuriose šalyse yra legalus, nes trūksta duomenų apie priklausomybės atsiradimą (Carnevale et al., 2017). THC stimuliuoja smegenų ląsteles išskirti dopaminą, taip sukeldamas malonumo ir euforijos pojūtį, ir yra priskiriamas prie narkotinių medžiagų.
Terapiniai kanabinoidų poveikio mechanizmai iki galo nėra ištirti, tačiau žinoma, kad pastarieji veikia per žmogaus endokanabinoidinę sistemą, kurią sudaro endokanabinoidai, kanabinoidų receptoriai ir endokanabinoidų medžiagų apykaita (Battista et al., 2006). Endokanabinoidai yra bioaktyvūs lipidai, kurie aktyvuoja receptorius. Endokanabinoidų receptoriai CB1 ir CB2 išsidėstę centrinėje ir periferinėje nervų sistemoje, akių tinklainėje, limfiniuose ir kraujo induose, virškinamajame trakte, plaučių audinyje ir kt. (Pertwee, 1999; Kaur et al., 2016). CB1 receptoriai randami paprastai ant nervinių, o CB2 – ant imuninių ląstelių.
Endokanabinoidų sistema (Kaur et al., 2016)
Manoma, kad endokanabinoidų sistema dalyvauja tokių funkcijų ir procesų reguliacijos procese kaip kognityvinės funkcijos, miegas, nerimas, depresija, apetito reguliavimas, priklausomybės, neuroprotekcija, reprodukcinės funkcijos (vaisingumas, embriono implantacija ir vystymasis), širdies veikla ir vazodilatacija, energijos gamyba ir balansas, peristaltika, žarnyno endokrininės ir barjerinės funkcijos, imunomoduliacija, pykinimas ir vėmimas, akispūdis, bronchodilatacija, onkologinių ligų vystymasis, kaulų remodeliacija ir kt. (Zou et al., 2018).
Parkinsono liga ir kanbinoidai
Dėl neuroprotekcinio poveikio bei poveikio dopaminerginei sistemai, kanabinoidai tyrinėjami kaip pagalbinė priemonė palengvinant tiek motorinės, tiek nemotorinės kilmės simptomus sergantiesiems Parkinsono liga (del Valle, 2006). Dėl lėtinių uždegiminių procesų ir nykstančių dopaminerginių neuronų juodojoje medžiagoje sergantiesiems pasireškia ramybės tremoras, bradikinezija, kūno sąstingis, koordinacijos sutrikimai, skausmai, miego sutrikimai (Thomas, 2009). Juodojoje medžiagoje, globus pallidus, smegenėlėse ir bazaliniuose ganglijuose gausu CB1 receptorių. Šios struktūros atsakingos už motorinių funkcijų reguliavimą. Manoma, kad kanabinoidai, veikdami per šiuos receptorius, gali palengvinti tiek ligos simptomus, tiek dėl savo neuroprotekcinio poveikio slopinti uždegiminius mediatorius ir sumažinti dopaminerginių neuronų degeneracijos procesus (Romero et al., 2002; Molina-Holgado et al., 1997). Taip pat nustatyta, kad kanabinoidai gali padėti palengvinti pagrindinio preparato, naudojamo Parkinsono ligai gydyti, levodopos sukeliamą pašalinį poveikį, tokį kaip diskinezija (More SV et al., 2015). Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad tiek natūralių kanabinoidų vartojimas rūkoma ir peroraline forma, tiek sintetinių atskirų jų komponentų vartojimas sergantiesiems Parkinsono liga palengvino diskinezės simptomus, sumažino ramybės tremorą, taip pat palengvino skausmus ir pagerino miego kokybę (Koppel et al., 2014; Lotan et al., 2014).
Išsėtinė sklerozė ir kanabinoidai
CB1 receptoriai dalyvauja ir patofiziologiniuose procesuose sergant išsėtine skleroze (del Valle, 2006). Išsėtinė sklerozė yra lėtinė neurodegeneracinė CNS liga, kuria suserga 1 iš 800 žmonių, dažniau jauno amžiaus, ir pasireiškia raumenų sąstingiu ir spazmais, skausmais, nuovargiu, tremoru ir apsunkintu šlapinimusi – tai ilgainiui sąlygoja depresijos ir nerimo pasireiškimą (Croxford, 2003). Įrodyta, kad endokanabinoidai padeda sumažinti uždegiminius procesus, sukeliančius nervinio audinio degeneraciją (Sexton et al., 2014). Kita vertus, susisteminus kontroliuojamų randomizuotų eksperimentų duomenis (kanabinoidai prieš placebą), buvo nustatytas tik nežymus teigiamas poveikis sergančiųjų išsėtine skleroze raumenų spastiškumui ir išreikštas šalutinis poveikis, toks kaip galvos svaigimas, mieguistumas, pykinimas ir burnos sausumas (da Rovare et al., 2017). Dėl panašaus neuroprotekcinio poveikio kanabinoidai naudojami ir šoninės amiotrofinės sklerozės gydymui, kombinuojant su kitais vaistais (Giacoppo et al., 2016; Raman et al., 2004).
Epilepsija ir kanabinoidai
Nuo XIX amžiaus buvo pradėti klinikiniai tyrimai siekiant nustatyti kanabinoidų terapinį poveikį sergantiesiems epilepsija, ypač refrakterinėmis jos formomis (Reynolds, 1861; Gowers, 1881). 1992 m. pirmą kartą buvo atlikta didelės apimties epidemiologinė studija, kurios metu buvo įrodytas teigiamas kanabinoidų poveikis naujų epilepsijos priepuolių pradžiai, bet tik vyrų populiacijoje (Brust, 1992). Nuo tada imta domėtis farmakologiniu antikonvulsinio kanabinoidų poveikio mechanizmu. Kai kurie tyrimai patvirtino, kad tetrahidrokanabinolis (Δ9-THC), pasižymintis psichoaktyviuoju poveikiu ir veikiantis kaip CB1 receptorių agonistas, turėjo teigiamą efektą siekiant suretinti ir palengvinti epilepsijos priepuolius (Devinsky et al., 2014). Ištyrus Δ9-THC farmakokinetiko gana platų dozės spektrą, nebuvo nustatyta šalutinių reiškinių nervų sistemai bei nuotaikai (Bergamaschi et al., 2011). Reikėtų paminėti, kad Δ9-THC poveikis vaikams tirtas nebuvo, taip pat jo panaudojimas ribotas, baiminantis priešingo prokonvulsinio poveikio. Išgryninti kanabinoidai (CBD) buvo tyrinėjami sunkioms, nuo vaikystės trunkančioms neurologinėms ligoms gydyti, susijusioms su toniniais-kloniniais traukuliais vaikų ir jaunų suaugusių žmonių grupėse (Perruca, 2017). Apžvelgus kelių placebo kontroliuojamų tyrimų rezultatus, nustatyta, kad priepuolių dažnumas sumažėjo apytiksliai 50 proc., palyginus su placebo grupe. 86 proc. tiriamųjų pasireiškė šalutiniai CBD efektai, dažniausi iš jų buvo mieguistumas, viduriavimas ir apetito sumažėjimas. Taip pat buvo stebėtas kepenų fermentų padidėjimas, ypač jei kartu buvo vartojamas valproatas, tad pažymima ir apie galimą hepatotoksinį CBD poveikį. Poveikio miegui, elgesiui ir gyvenimo kokybei pastebėta nebuvo.
Onkologija ir kanabinoidai
Didelio dėmesio mokslinių tyrinėjimų objektas – ir fitokanabinoidų pritaikymas onkologijoje: tiek paties onkologinio proceso slopinimo, tiek ir ligos sukeliamų simptomų, tokių kaip skausmas, pykinimas, vėmimas, prasme. Tiesa, dauguma antiangiogeninių bei antiproliferacinių kanabinoidų efektų buvo tyrinėti in vitro arba su pelėmis (Chakravarti et al., 2014). Įrodyta, kad kanabinoidai dalyvauja ląstelių žūties, naviko proliferacijos, metastazės, invazijos, angiogenezės ir imunomoduliacijos procesuose, kurie labai svarbūs onkologijoje. Pavyzdžiui, nustatyta, kad kanabinoidas anandamidas (AEA), CB1 receptorių agonistas, turi antiemetinį, analgetinį, apetitą stimuliuojantį ir tumoro augimą slopinantį poveikį (Joseph et al., 2004). Kanabinoidai pasižymi ir apoptotiniu poveikiu (apoptozė – užprogramuota ląstelės žūtis) vėžinėms ląstelėms (Hanahan, 2000). Taip pat pažymima ir apie galimą teigiamą kanabinoidų poveikį skiriant juos kartu su kitais gydymo būdais (spinduline terapija, chemoterapija). Kombinuotas gydymas yra efektyvesnis nei monoterapija bei padeda sumažinti šalutinius terapijos reiškinius, tokius kaip pykinimas bei vėmimas (Yasmin-Karim et al., 2018, Smith et al., 2015). Taip pat esama nemažai įrodymų apie analgetinį poveikį asmenims, kenčiantiems nuo neuropatinio skausmo, sukeliamo onkologinio proceso. Atlikus placebo kontroliuojamąjį tyrimą su pacientais, kenčiančiais nuo neuropatinio onkologinio skausmo, paaiškėjo, kad kanabinoidus vartojusių asmenų grupėje 0–10 balų skalėje skausmas per 10 dienų sumažėjo 43 proc., placebo grupėje – 21 proc. (Darkovska-Serafimovska et al., 2018). Pacientams, kenčiantiems nuo onkologinių skausmų, rekomenduojama 27–32 mg Δ9-THC ir 25–30 mg CBD per parą, padalinant preparatą į 10–12 dozių.
Artritas ir kanabinoidai
Įdomu ir tai, kad kanabinoidų pritaikymas rado savo vietą ir sergančiųjų artroziniu osteoartritu skausmų slopinimui (O‘Brien et al., 2018), migreninės ir kitos kilmės galvos skausmams gydyti (Baron, 2015), gydant refrakteriškų depresinio pobūdžio ir nerimo sutrikimus (Kolar et al., 2016), poinsultinės neuronų regeneracijos skatinimui ir smegenų metabolizmo gerinimui (Latorre et al., 2015), gydant lėtinių uždegiminių žarnyno ligas, dirgliosios žarnos sindromą ir storosios žarnos vėžį (Hasenoehrl et al., 2016), tačiau nebuvo nustatyta teigiamo terapinio kanabinoidų poveikio sergantiesiems obstrukcine miego apnėja (Ramar et al., 2018) ir gydomų nuo šizofrenijos asmenų teigiamų kognityvinių funkcijų pokyčių (Boggs et al., 2018).
Apibendrinant galima teigti, kad yra sukaupta pakankamai mokslinių įrodymų fitokanabinoidų terapiniam pritaikymui dėl jų neuroprotekcinio, antikonvulsinio, tumoro augimą slopinančio ir analgetinio poveikio. Reikalingi tolimesni randomizuoti ir placebo kontroliuojami eksperimentai, siekiant toliau tyrinėti tiek kanapių CBD aliejaus pritaikymo galimybes, tiek jų farmakologinius efektus, kadangi iki šiol daugelis poveikio mechanizmų nėra atskleisti. Taip pat išlieka etinės gydymo problemos dėl psichoaktyvaus Δ9-THC poveikio ir šalutinių reiškinių.
Šaltiniai:
1. Alsasua del Valle A. Implication of cannabinoids in neurological diseases. Cell Mol Neurobiol 2006;26(4-6):579-91.
2. Baron EP. Comprehensive Review of Medicinal Marijuana, Cannabinoids, and Therapeutic Implications in Medicine and Headache: What a Long Strange Trip It’s Been…. Headache 2015;55(6):885-916.
3. Battista N, Fezza, F, Finazzi-Agro A, Maccarrone M. The endocannabinoid system in neurodegeneration. Ital J. Biochem 2006;55(3–4):283–289.
4. Bergamaschi MM, Queiroz RHC, Zuardi AW et al. Safety and side effects of cannabidiol, a Cannabis sativa constituent. Current drug safety 2011;6:237–249.
5. Boggs DL, Surti T, Gupta A, Gupta S, Niciu M, Pittman B, Schnakenberg Martin AM, Thurnauer H, Davies A, D’Souza DC, Ranganathan M. The effects of cannabidiol (CBD) on cognition and symptoms in outpatients with chronic schizophrenia a randomized placebo controlled trial. Psychopharmacology (Berl). 2018; doi: 10.1007/s00213-018-4885-9.
6. Brust JC, Ng SK, Hauser AW, Susser M. Marijuana use and the risk of new onset seizures. Trans Am Clin Climatol Assoc 1992;103:176-81.
7. Carnevale JT, Kagan R, Murphy PJ, Esrick J. A practical framework for regulating for-profit recreational marijuana in US States: Lessons from Colorado and Washington. Int J Drug Policy 2017;42:71-85.
8. Chakravarti B, Ravi J, Ganju RK. Cannabinoids as therapeutic agents in cancer: current status and future implications. Oncotarget 2014;5(15):5852-72.
9. Croxford JL, Miller SD. Towards cannabis and cannabinoid treatment of MS. Drugs Today (Barc) 2004;40(8):663–676.
10. da Rovare VP, Magalhaes GPA, Jardini GDA, Beraldo ML, Gameiro MO, Agarwal A, Luvizutto GJ, Paula-Ramos L, Camargo SEA, de Oliveira LD, Bazan R, El Dib R. Cannabinoids for spasticity due to multiple sclerosis or paraplegia: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Complement Ther Med 2017;34:170-185.
11. Darkovska-Serafimovska M, Serafimovska T, Arsova-Sarafinovska Z, Stefanoski S, Keskovski Z, Balkanov T. Pharmacotherapeutic considerations for use of cannabinoids to relieve pain in patients with malignant diseases. J Pain Res 2018;11:837-842.
12. Devinsky O, Cilio MR, Cross H et al. Cannabidiol: pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia 2014;55:791-802.
13. Giacoppo S, Mazzon E. Can cannabinoids be a potential therapeutic tool in amyotrophic lateral sclerosis? Neural Regen Res 2016;11(12):1896-1899.
14. Gowers W. Epilepsy and other chronic convulsive disorders. London: Churchill; 1881 p. 223.
15. Hanahan D and Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100(1):57-70.
16. Hasenoehrl C, Taschler U, Storr M, Schicho R. The gastrointestinal tract – a central organ of cannabinoid signaling in health and disease. Neurogastroenterol Motil 2016;28(12):1765-1780.
17. Joseph J, Niggemann B, Zaenker KS and Entschladen F. Anandamide is an endogenous inhibitor for the migration of tumor cells and T lymphocytes. Cancer Immunol Immunother 2004; 53(8):723-728.
18. Kaur R, Ambwani SR, Singh S. Endocannabinoid System: A Multi-Facet Therapeutic Target. Curr Clin Pharmacol 2016;11(2):110-7.
19. Kolar D, Kolar MV. Critical review of available treatment options for treatment refractory depression and anxiety – clinical and ethical dilemmas. Med Pregl 2016;69(5-6):171-176.
20. Koppel BS, Brust JC, Fife T, Bronstein J, Youssof S, Gronseth G, et al. Systematic review: efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2014;82:1556–1663.
21. Lotan I, Treves TA, Roditi Y, Djaldetti R. Cannabis (medical marijuana) treatment for motor and non-motor symptoms of Parkinson disease: an open-label observational study. Clin Neuropharmacol 2014;37:41–44.
22. Latorre JG, Schmidt EB. Cannabis, Cannabinoids, and Cerebral Metabolism: Potential Applications in Stroke and Disorders of the Central Nervous System. Curr Cardiol Rep 2015;17(9):627.
23. Lu Y, Anderson HD. Cannabinoid signaling in health and disease. Can J Physiol Pharmacol 2017;95(4):311-327.
24. Molina-Holgado F, Lledo A, Guaza C. Anandamide suppresses nitric oxide and TNFa responses to Theiler’s virus or endotoxin in astrocytes. 1997;Neuroreport 8:1929–1933.
25. More SV, Choi DK. Promising cannabinoid-based therapies for Parkinson’s disease: motor symptoms to neuroprotection. Mol Neurodegener 2015;10:17.
26. O‘Brien M, McDougall JJ. Cannabis and joints: scientific evidence for the alleviation of osteoarthritis pain by cannabinoids. Curr Opin Pharmacol. 2018;40:104-109.
27. Pertwee RG. Cannabis and cannabinoids: pharmacology and rationale for clinical use. Forsch Komplementarmed 1999;6 Suppl 3:12-5.
28. Perucca E. Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy: Hard Evidence at Last? J Epilepsy Res 2017;7(2):61-76.
29. Raman C, McAllister SD, Rizvi G, Patel SG, Moore DH, Abood ME. Amyotrophic lateral sclerosis: delayed disease progression in mice by treatment with a cannabinoid. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2004;5(1):33-9.
30. Ramar K, Rosen IM, Kirsch DB, Chervin RD, Carden KA, Aurora RN, Kristo DA, Malhotra RK, Martin JL, Olson EJ, Rosen CL, Rowley JA. Medical Cannabis and the Treatment of Obstructive Sleep Apnea: An American Academy of Sleep Medicine Position Statement. J Clin Sleep Med 2018;14(4):679-681.
31. Reynolds JR. Epilepsy: its symptoms, treatment, and relation to other chronic convulsive diseases. London, UK: John Churchill; 1861.
32. Romero J, Lastres-Becker I, de Miguel R, Berrendero F, Ramos JA, Fernandez-Ruiz J. The endogenous cannabinoid system and the basal ganglia. Biochemical, pharmacological, and therapeutic aspects. 2002;J Pharmacol Ther 95(2):137–152.
33. Sexton M, Cudaback E, Abdullah RA, Finnell J, Mischley LK, Rozga M, Lichtman AH, Stella N. Cannabis use by individuals with multiple sclerosis: effects on specific immune parameters. Inflammopharmacology 2014;22(5):295-303
34. Smith LA, Azariah F, Lavender VT, Stoner NS, Bettiol S. Cannabinoids for nausea and vomiting in adults with cancer receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2015; 11.
35. Thomas B. Parkinson’s disease: from molecular pathways in disease to therapeutic approaches. Antioxid Redox Signal 2009;11:2077–82.
36. Yasmin-Karim S, Moreau M, Mueller R, Sinha N, Dabney R, Herman A, Ngwa W. Enhancing the Therapeutic Efficacy of Cancer Treatment With Cannabinoids. Front Oncol 2018;8:114.
37. Zou S, Kumar U. Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. Int J Mol Sci 2018;13:19(3).
