Kanabinoidų pritaikymas onkologijoje

Santrauka

Kanabinoidai plačiai tiriami ir naudojami onkologijoje. Nors iki šiol nėra pagrįstas tinkamiausias kanabinoidų vartojimo būdas, tačiau įrodytas teigiamas jų poveikis tiek slopinant vėžinio proceso vystymąsi ir paspartinant vėžinių ląstelių žūtį, tiek aktyvuojant imuninius procesus, tiek siekiant palengvinti ligos simptomus, tokius kaip skausmas, nerimas, depresija, išsekimas ir apetito stoka. Taip pat esama įrodymų, kad kanabinoidai gali būti efektyvesni sergant tam tikromis vėžio formomis (krūties, prostatos, kraujo) ir gali būti naudojami kartu su kitomis terapijomis (chemoterapija, spinduline terapija) siekiant sumažinti jų šalutinius reiškinius ir padidinti gydymo efektyvumą. Esama daug įrodymų, kad sergant onkologinėmis ligomis kanabinoidai yra saugesni slopinant skausmą, palyginus su opiatais, ir gana efektyvūs. Šalutiniai reiškiniai ligoniams pasireiškia dažnai, tačiau jie nėra stipriai išreikšti ir labiau juntami gydymo pradžioje. Dauguma ligonių, pradėję naudoti kanapių preparatus, nurodo burnos sausumą, svaigulį ir lengvą dezorientaciją, tačiau šie reiškiniai ilgainiui silpnėja ir dėl jų gydymo nutraukti netenka.

Etiologija, patogenezė ir ligos simptomai.

Onkologiniai susirgimai priskiriami prie lėtinių neinfekcinių ligų, kurių kilmė aiškinama genetinėmis, autoimuninėmis, virusinėmis teorijomis, cheminių toksinų bei radiacijos poveikiu. Kai kurių lokalizacijų vėžiniai susirgimai siejami su sveikatai nepalankia gyvensena. Visos medžiagos, galinčios paskatinti vystytis onkologinį susirgimą, vadinamos kancerogenais, kurie yra skirstomi į keturias klases. Pirmajai klasei priskiriami tie kancerogenai, kurių ryšys su liga yra pagrįstas moksliniais tyrimais ir neabejotinai gali sukelti piktybinį susirgimą. Higienos instituto duomenimis, Lietuvoje nuo piktybinių susirgimų miršta apie 23 proc. visų vyrų ir apie 17 proc. moterų, o mirties priežasčių struktūroje šie susirgimai jau daug metų yra antroje vietoje (Higienos institutas, 2018). Sergamumas piktybiniais navikais per keletą dešimtmečių išaugo net keletą kartų (WHO/Europe, European HFA Database, July 2016),

Kanabinoidų poveikio mechanizmas ir pritaikymo galimybės onkologijoje.

Didelio dėmesio mokslinių tyrinėjimų objektas – fitokanabinoidų pritaikymas onkologijoje: tiek slopinant patį onkologinį procesą, tiek ir mažinant ligos sukeliamus simptomus, tokius kaip skausmas, pykinimas, vėmimas. Tiesa, dauguma antiangiogeninių bei antiproliferacinių kanabinoidų efektų buvo tyrinėti in vitro arba su pelėmis (Chakravarti B et al., 2014). Įrodyta, kad kanabinoidai dalyvauja ląstelių žūties, naviko proliferacijos, metastazės, invazijos, angiogenezės ir imunomoduliacijos procesuose, kurie labai svarbūs onkologijoje. Pavyzdžiui, nustatyta, kad kanabinoidas anandamidas (AEA), CB1 receptorių agonistas, turi antiemetinį, analgetinį, apetitą stimuliuojantį ir tumoro augimą slopinantį poveikį (Joseph J et al., 2004). Tačiau Δ9-tetrahidrokanabinolis (Δ9THC), turintis psichoaktyvųjį poveikį, priešingai, veikdamas per CB2 receptorius, pasižymi priešvėžinį imunitetą slopinančiu poveikiu (Zhu LX et al., 2000).

Vėžinių ląstelių apoptozė ir kanabinoidai

Kanabinoidams būdingas ir apoptotinis poveikis vėžinėms ląstelėms (apoptozė – užprogramuota ląstelės žūtis, Hanahan D, 2000). Taip pat pažymima ir apie galimą teigiamą kanabinoidų poveikį skiriant juos kartu su kitais gydymo būdais (spinduline terapija, chemoterapija). Kombinuotas gydymas yra efektyvesnis nei monoterapija ir padeda sumažinti šalutinius terapijos reiškinius, tokius kaip pykinimas bei vėmimas (Yasmin-Karim S et al., 2018, Smith LA et al., 2015).

Antimetastatinis kanabinoidų poveikis

Farmakologiniai mechanizmai ir klinikiniai efektai tyrinėjami ir esant atskiroms vėžio formoms. Nustatyta, kad kanabinoidai pasižymi antiinvaziniu ir antimetastatiniu poveikiu nesmulkialąstelinio plaučių vėžio ląstelėms ir metastatinėms plaučių vėžio ląstelėms, paimtoms iš vėžiu sergančių pacientų (Haustein M et al., 2014). Įrodyta, kad kanabinoidai aktyvuoja procesus, kurių metu prie specifinių molekulių (ICAM-1), esančių plaučių vėžio ląstelių paviršiuje, prisijungia limfokinus aktyvuojančios ląstelės-kileriai, sukeldamos vėžinių ląstelių citotoksikozę ir žūtį. Tyrinėjant CBD poveikį sveikiems audiniams (pvz., kraujagyslių endotelio ląstelėms) stebėtas gerokai silpnesnis citotoksinis poveikis, tad galima pagrįstai teigti, kad CBD veikimas yra specifinis būtent plaučių vėžio ląstelėms.

Krūties vėžys ir kanabinoidai

Prognozuojama, kad netolimoje ateityje 12 proc. visų pasaulio moterų išsivystys krūties vėžys. Nors mirtingumas nuo šios ligos mažėja, tačiau vis dar išlieka antrąja dažniausia mirties priežastimi moterų populiacijoje, be to, trūksta naujų gydymo metodų. Krūties vėžys pagal savo mechanizmą yra labai heterogeniška liga ir ilgainiui, taikant standartinį gydymą, gali pasireikšti rezistencija (Blasco-Benito S et al., 2018). Nustatyta, kad kanabinoidai moduliuoja nuo lytinių hormonų priklausomą krūties vėžio ląstelių augimą. Sergant krūties vėžiu audiniuose nustatoma ryški CB1 ir CB2 receptorių ekspresija. Kanabinoidai dalyvauja vėžinių ląstelių apoptozės (natūralios žūties procese), slopina krūties vėžio sukeltus kaulų skausmus ir kaulinės masės netekimą. Δ9-THC komponentas slopina vėžinių ląstelių proliferaciją. Taip pat eksperimentuose su gyvūnais įrodyta, kad natūralus preparatas, išgautas iš Cannabis sativa augalo su visais aktyviaisiais komponentais, gydant krūties vėžį buvo efektyvesnis nei išgrynintas Δ9-THC.

Prostatos vėžys ir kanabinoidai

Visų rasių vyrų dažniausias onkologinis susirgimas yra prostatos vėžys. Prostatos audiniuose, pažeistuose vėžio, taip pat nustatoma didesnė CB1 ir CB2 receptorių ekspresija, palyginus su sveikomis šio audinio epitelinėmis ląstelėmis. ∆9-THC, metanandamidas, kanabidiolis (CBD), anandamidas, JWH-015, HU120, 2-AG ir jo analogas noladinas turi antiproliferacinį, apoptotinį ir antiinvazinį poveikį skirtingoms prostatos vėžio ląstelėms tiek in vitro, tiek in vivo.

Kraujo vėžys ir kanabinoidai

Melanoma yra dažniausia mirties priežastis, sukelta odos vėžio. CB1 ir CB2 receptoriai aptinkami tiek sveikuose, tiek vėžio pažeistuose odos audiniuose ir žmonių, ir gyvūnų organizmuose. Nustatyta, kad CB1/CB2 receptorių aktyvacija sukelia apoptotinę vėžinių epidermio ląstelių žūtį, tačiau neveikia netransformuotų odos ląstelių.

Kasos vėžys ir kanabinoidai

CB1 ir CB2 receptorių aktyvacija stebima ir sergant vienu iš agresyviausių ir labiausiai audinius niokojančiu kasos vėžiu. Kanabinoidų receptoriai ant kasos vėžinių ląstelių gali turėti reikšmės pacientų skausmo intensyvumui ir ligos prognozei. Eksperimentais su gyvūnais nustatyta, kad kanabinoidų skyrimas sukelia kasos vėžinių ląstelių apoptozę per CB2 receptorių aktyvaciją ir keramido reguliaciją p8, ATF-4 ir TRB3 genuose (Carracedo A et al., 2006).

Kaulų vėžys ir kanabinoidai

Nustatyta kanabinoidų svarba ir kaulų onkologiniams susirgimams. Chondrosarkoma ir osteosarkoma – dažniausios piktybinės kaulų vėžio formos, o metastazės į kaulus yra viena iš dažniausių komplikacijų sergant vėžiu. Dažniausiai į kaulus išplinta krūties ir prostatos vėžys. Ši komplikacija paprastai yra lydima itin stipraus skausmo. Kanabinoidai efektyviai palengvina šiuos skausmus. Eksperimentais su gyvūnais nustatyta, kad komponentas WIN55,2122 sukelia sarkomos vėžinių ląstelių apoptozę ir sulėtina kaulinės masės mažėjimą. AM1241 komponentas lėtina kaulinės masės mažėjimą ir apsaugo nuo vėžio sukeltų kaulų lūžių. CB2 agonistas JWH-015 padeda sumažinti krūties vėžio sukeltus kaulų skausmus ir kaulinės masės mažėjimą per citokinų-chemokinų supresiją bei padeda pailginti išgyvenimo trukmę, taip pat sumažinti alodinijos simptomus (alodinija – skausmas, išprovokuotas dirgiklio, pvz., šilumos, kuris sveikame organizme skausmo nesukelia).

Smegenų vėžys ir kanabinoidai

Glioma yra viena iš agresyviausių piktybinių smegenų auglių formų, atspari chemoterapijai. 38 proc. glioblastomos endotelio ląstelių randama CB1 receptorių ir 54 proc. – CB2. CB2 receptorių ekspresija, palyginus su CB1, gliomos audiniuose yra stipresnė. Manoma, kad selektyvūs CB2 agonistai gali turėti poveikį šio vėžio gydymui. Nustatyta kad kanabinoidai sukelia gliomos vėžinių ląstelių apoptozę ir sutrikdo naviko angiogenezę. Taip pat manoma, kad kanabinoidai, kurie tiesiogiai nesąveikauja nei su CB1, nei su CB2 receptoriais, gali modifikuoti  ∆9-THC aktyvumą. Kombinuotas gydymas Δ9-THC ir temozolomidu (TMZ, priešvėžinis vaistas gliomai gydyti) turi stiprų priešnavikinį poveikį gliomos ląstelėms per aktyvuotus autofagijos procesus. Submaksimalios ∆9-THC ir CBD dozės kartu su TMZ turi stiprų priešnavikinį poveikį tiek TMZ jautrioms, tiek atsparioms formoms. Tačiau gliomos vėžinės ląstelės gydymo metu gali įgauti atsparumą ir kanabinoidams. Mikroenkapsuliacijos metodas (veikliosios medžiagos patalpinimas į kapsulę) gali sulėtinti kanabinoidų išsiskyrimą ir padidinti jų efektyvumą (Hernan Perez de la Ossa D et al., 2013).

Limfoma ir kanabinoidai

Ženkli receptorių CB1 ir CB2 ekspresija stebima ir ne Hodžkino limfomos vėžinėse B tipo ląstelėse. Eksperimentais su pelėmis nustatyta, kad ∆9-THC sumažina šių ląstelių gyvybingumą per metabolinių procesų slopinimą ir paskatina apoptozę. Apoptozės procesuose svarbiausias vaidmuo tenka komponentams R(+)-metanandamidui ir WIN-55,212-2. Taip pat kanabinoidai svarbūs ir šio tipo vėžinių ląstelių paraptozės procesuose (paraptozė – užprogramuota ląstelės žūtis, kuriai nebūdingi apoptozės mechanizmai, pvz., ląstelės branduolio fragmentacija).

Skydliaukės vėžys ir kanabinoidai

Nustatyta, kad genas IL-12 dalyvauja mechanizmuose transformuojant skydliaukės audinio epitelio ląsteles į ARO vėžines. CB2 agonistas JWH-133 ir CB1/CB2 agonistas WIN-55,212-2 sukelia ARO ir ARO/IL-12 ląstelių apoptozę.

Išsėtinė melioma ir kanabinoidai

Išsėtinė mieloma yra antroji pagal dažnumą kraujodaros sistemos piktybinė liga. Iki šiol ši liga yra laikoma neišgydoma (Anderson KC et al., 2011). Kraujodaros ir imuninėje sistemoje gausiai randama CB2 receptorių. Nors iki šiol nebuvo atlikta klinikinių tyrimų, tačiau buvo tyrinėti kanabinoidų poveikio mechanizmai gydant išsėtinę mielomą. Nustatyta, kad per kaspazės aktyvaciją ir keramidų akumuliaciją kanabinoidai sukelia selektyvią išsėtinės mielomos ląstelių apoptozę. Nustatyta, kad CB receptorių agonistas WIN-55,212–2 mesilatas 85 proc. sumažino mielomos ląstelių gyvybingumą, tačiau neveikė sveiko audinio ląstelių, šiek tiek sumažino B limfocitų, tačiau nepaveikė T limfocitų gyvybingumo (Barbado MV et al., 2017). Kanabinoidai PGN-6 ir 217 neveikė nei B, nei T limfocitų gyvybingumo netgi skiriant dideles dozes.

Angiogenezė ir kanabinoidai

Kanabinoidai svarbūs ir prometastatiniuose  mechanizmuose, susijusiuose su onkologiniais procesais, tokiuose kaip angiogenezė, migracija ir invazija į kitus audinius. Kuo ląstelių invazinis aktyvumas yra didesnis ir intensyvesnė naviko angiogenezė, tuo labiau yra tikėtinas onkologinio proceso išplitimas (metastazės). Nustatyta, kad tiek natūralios kilmės kanabinoidai, tiek jų sintetiniai analogai slopina krūties, plaučių vėžio ląstelių migraciją ir angiogenezę. Taip pat kanabinoidai turi teigiamą poveikį kontroliuojant onkologinius procesus ir per imunomoduliacinius mechanizmus. Įrodyta, kad anandamidas ir kiti kanabinoidai sumažina citokinų IL-2, TNF-α and INF-γ produkciją žmogaus T limfocituose aktyvuodamas CB2 receptorius (Cencioni MT et al., 2010).

Terapinės dozės ir šalutinis kanabinoidų poveikis.

Izraelyje, vadovaujant prof. Raphael Mechoulam, atlikta daugiausia mokslinių ir klinikinių tyrimų siekiant atskleisti terapinį kanabinoidų poveikį visame pasaulyje (Guzmán M., 2018). 2007 m. Izraelio sveikatos apsaugos ministerija suteikė leidimą naudoti kanapes medicinoje. Šiuo metu Izraelyje yra apie 30 tūkst. pacientų, gydomų kanabinoidais. Didžioji dalis šių pacientų serga onkologinėmis ligomis ir kanabinoidus naudoja siekiant palengvinti ligos simptomus. Atlikus epidemiologinę studiją su 3000 onkologinių ligonių, vartojančių kanabinoidus, nustatyta, kad pusei jų diagnozuoti ketvirtos stadijos onkologiniai susirgimai ir daugiau kaip pusė jų jautė stiprų skausmą: 8 balai iš 10 (Bar-Lev Schleider L et al., 2018). Vidutinis pacientų amžius buvo 60 metų ir kiekvienas pacientas jautė vidutiniškai 11 ligos simptomų (dažniausiai buvo nurodomi miego sutrikimai, skausmas, depresija ir nerimas, nuovargis ir silpnumas, pykinimas ir vėmimas, apetito netekimas). Po šešių mėnesių 24,9 proc. visų pacientų mirė, o 18,8 proc. gydymą nutraukė. Iš likusių 60,6 proc. sutiko pakartotinai užpildyti klausimynus. 95,9 proc. visų apklaustųjų nurodė vidutinį arba ženklų savo sveikatos būklės pagerėjimą. Prieš pradedant gydymą kanabinoidais, tik 18,8 proc. pacientų savo gyvenimo kokybę įvertino labai gerai arba gerai, po 6 mėn. gydymo – net 69,5 proc. CBD buvo gerai toleruojami, o dažniausiai nurodomi šalutiniai reiškiniai buvo vidutiniškai išreikštas galvos svaigimas, mieguistumas ir burnos sausumas. Tyrimo pradžioje tarp dažniausiai pacientų vartojamų vaistų buvo opiatai. Po 6 mėn. CBD terapijos 36 proc. pacientų opiatų atsisakė, o dar 9,9 proc. ženkliai sumažino jų dozes. Pažymima, kad CBD vartojimas yra ekonomiškesnis finansiniu požiūriu, nesukeliantis priklausomybių ir mirties atvejų, kurie pasitaiko perdozavus opiatų. Taip pat pažymima, kad siekiant pagrįsti terapinį CBD pritaikymą onkologijoje, vis dar labai trūksta didelės apimties gerai kontroliuojamų klinikinių tyrimų. Lentelėje pateikiami nustatyti atskirų kanabinoidų efektai.

Kanabinoidai ir jų vaidmuo įvairiuose onkofiziologiniuose ir kituose procesuose (pagal Chakravarti B et al., 2014)

Anandamidas (AEA), CB1 agonistas Analgetinis, antiemetinis efektas, apetito stimuliavimas, tumoro augimo slopinimas
2-arachidonoilglicerolis (2-AG),

CB1/CB2 agonistas

Analgetinis, antiemetinis efektas, apetito stimuliavimas, tumoro augimo slopinimas
Palmitoiletanolamidas (PEA),

CB2 agonistas

Neuromoduliuojantis ir imunomoduliuojantis poveikis
Dokosatetraeniletanolamidas,

CB1 agonistas

Neuromoduliuojantis ir imunomoduliuojantis poveikis
Homogamalinoeniletanolamidas

CB1 agonistas

Neuromoduliuojantis ir imunomoduliuojantis poveikis
Oleamidas, CB1 agonistas Neuromoduliuojantis ir imunomoduliuojantis poveikis
Δ9-tetrahidrokanabinolis (Δ9-

THC), CB1/CB2 agonistas

Analgetinis, antiemetinis efektas, apetito stimuliavimas, tumoro augimo slopinimas
Δ8-tetrahidrokanabinolis

(Δ8-THC), CB1/CB2 agonistas

Antitumoro agentas, antiemetinis, apetitą stimuliuojantis poveikis
Kanabidiolis (CBD), CB1 agonistas Antitumoro agentas, palengvina katalepsiją, imunosupresinis poveikis, uždegiminis arba prieuždegiminis agentas (priklauso nuo preparato koncentracijos), antipsichotinis poveikis
Kanabigerolis (CBG) Išsėtinės sklerozės gydymas, antiemetinis, prieuždegiminis poveikis, neurologinių sutrikimų gydymas
Kanabichromenas (CBC) Uždegimo slopinamasis agentas, neurologinių sutrikimų gydymas, hipomobilumo, katalepsijos, hipotermijos palengvinimas
Tetrahidrokanabivarinas (THCV) Uždegimo slopinamasis agentas, hepatinės išemijos gydymas
Kanabigerovarinas (CBGV) Uždegimo slopinamasis agentas
HU-210, CB1/ CB2 neselektyvus agonistas Analgetinis poveikis, išsėtinės sklerozės gydymas, neuroprotekcinis poveikis
CP-55,940, CB1/ CB2 neselektyvus agonistas Priešvėžinis agentas, analgetinis, antiemetinis, apetitą stimuliuojantis poveikis
R-(+)-WIN 55,212-2, CB1/ CB2 neselektyvus agonistas Analgetinis, antiemetinis efektas, apetito stimuliavimas, tumoro augimo slopinimas, išsėtinės sklerozės gydymas
JWH-015, CB2 selektyvus agonistas Priešvėžinis, uždegimo slopinamasis, antiemetinis poveikis
JWH-133, CB2 selektyvus agonistas Neurologinių sutrikimų gydymas, priešvėžinis poveikis
JWH-139, CB2 selektyvus agonistas Analgetinis, antiemetinis efektas, apetito stimuliavimas, tumoro augimo slopinimas
HU-308, CB2 selektyvus agonistas Tumoro augimo slopinimas (esant gliomai, limfomai, odos karcinomai)
CP55940, CB/CB2 agonistas Analgetinis, antiemetinis efektas, apetito stimuliavimas, tumoro augimo slopinimas, išsėtinės sklerozės gydymas
R-(+)-metanandamidas, CB1 agonistas Analgetinis, antiemetinis efektas, apetito stimuliavimas, tumoro augimo slopinimas
AM251 CB1, antagonistas Metabolinio sindromo gydymas
AM281 CB1, antagonistas Pelėms pagerina pažinimo sutrikimus, sukeltus naloksono, nutraukus morfijaus vartojimą, įvairios farmakologinės galimybės

Taip pat esama nemažai įrodymų apie analgetinį poveikį asmenims, kenčiantiems nuo neuropatinio  skausmo, sukeliamo onkologinio proceso.

Dvi savaites trukęs rendomizuotas, placebo kontroliuojamas tyrimas atskleidė, kad paskutinėje onkologinio proceso stadijoje kanabinoidų skyrimas pacientams padėjo sumažinti skausmą. Tyrimo pradžioje visi pacientai skausmą įvertino daugiau nei 4 balais vertinant nuo 0 iki 10 balų skalėje (Darkovska-Serafimovska M et al., 2018). Pacientai buvo padalinti į 3 grupes. Pirmajai grupei buvo skiriamas Sativex oralinis purškalas (nabiksimolis, 2,7 mg THC ir 2,5 mg CBD vienam kartui) (n = 60), antrajai – oralinis THC purškalas (2,7 mg THC vienam kartui) (n = 58), o trečiajai – placebo purškalas (n = 59). Per pirmąją savaitę, priklausomai nuo preparatų tolerancijos ir skausmo intensyvumo, dozės buvo titruojamos. Nustatyta maksimali skirtina dozė buvo 8 įpurškimai per 3 valandas su mažiausiai 15 min. intervalu tarp dozių arba 48 įpurškimai per 24 val. (130 mg THC ir 120 mg CBD). Po dviejų savaičių gydymo kurso Sativex vartojusiųjų grupėje 43 proc. pacientų nurodė, kad skausmas sumažėjo daugiau kaip 30 proc. ir ši dalis statistiškai reikšmingai skyrėsi, palyginus su placebą vartojusiųjų grupe. Daugiau kaip 30 proc. skausmo sumažėjimas yra laikomas kliniškai reikšmingu. Placebo grupėje skausmo sumažėjimas buvo kliniškai reikšmingas 21 proc. pacientų, THC grupėje – 23 proc. pacientų ir ši dalis nesiskyrė nuo placebo grupės. Sativex grupėje 10 iš 60 pacientų iškrito dėl šalutinių reiškinių (THC grupėje 7 iš 58, placebo – 3 iš 59). Dažniausi nurodomi šalutiniai reiškiniai buvo burnos sausumas, mieguistumas, pykinimas ir vėmimas.

2013 m. atliktame klinikiniame tyrime dalyvavo 39 pacientai, kenčiantys nuo onkologinių skausmų ir prieš tai gydyti opiatais, tačiau efektas buvo nepakankamas (Darkovska-Serafimovska M et al., 2018). Visiems pacientams buvo skiriamas Sativex. 15 iš 39 pacientų buvo gydyti trumpiau nei dvi savaites, kiti tyrimo metu iš tiriamosios grupės iškrito dėl šalutinių reiškinių (23 iš 39), nepakankamo efektyvumo (3 iš 39) arba dėl kitų priežasčių. Autoriai priėjo prie išvados, kad Sativex yra tinkamas ilgalaikiam naudojimui. Pažymima, kad nei vienam pacientui iš gydytų ilgą laiką neprireikė padidinti dozės gydymo metu.

Atlikus placebo kontroliuojamą tyrimą su pacientais, kenčiančiais nuo neuropatinio onkologinio skausmo, paaiškėjo, kad kanabinoidus vartojusių asmenų grupėje, vertinant nuo 0 iki 10 balų, skausmas per 10 dienų sumažėjo 43 proc., placebo grupėje – 21 proc. (Darkovska-Serafimovska M et al., 2018). Visi pacientai buvo suaugę asmenys, kuriems nustatyta paskutinė onkologinės ligos stadija, prieš tai bent savaitę gydyti opiatais ir kenčiantys didesnį nei 4 balų onkologinį skausmą, vertinant nuo 0 iki 10 balų. Pacientai buvo gydomi skirtingomis Sativex dozėmis. Pirmajai grupei buvo skiriama po vieną įpurškimą 4 kartus per dieną (10,8 mg THC, 10 mg CBD) (n = 91), antrajai – 10 įpurškimų per dieną (27 mg THC, 25 mg CBD) (n = 88), trečiajai – 16 įpurškimų per dieną (43 mg THC, 40 mg CBD) (n=90). Grupė, vartojusi tik THC purškalą ir placebą, taip pat dalyvavo tyrime (n = 90). Per 7 dienas dozė buvo didinama (nuo 1 iki 4, 10 ar 16 įpurškimų) ir pritaikyta kitas dvi savaites. Efektas buvo vertinamas nuo 21 iki 35 dienos. Tyrimo metu placebo grupėje dėl šalutinių reiškinių iškrito 3 iš 91 paciento, mažiausią dozę vartojusiųjų grupėje – 5 iš 91 paciento, vartojusiųjų vidutinę – 6 iš 88, o didžiausią dozę vartojusiųjų grupėje – 20 iš 90. Atlikus kasdienę jaučiamo skausmo analizę nustatyta, kad efektyviausios buvo mažos ir vidutinės dozės, palyginus su placebu.

Prieita prie išvados, kad pacientams, kenčiantiems nuo onkologinių skausmų, rekomenduojama 27–32 mg Δ9-THC ir 25-30 mg CBD per parą padalinant preparatą į 10–12 dozių. Maksimali nustatyta paros dozė buvo 32,4 mg THC ir 30 mg CBD. Tai buvo vieninteliai rendomizuoti placebo kontroliuojami klinikiniai tyrimai su pacientais, kenčiančiais nuo onkologinių skausmų. Su kitomis CBD vartojimo formomis klinikinių tyrimų nebuvo atlikta.

Nustatyta, kad CBD, nepaisant savo terapinio poveikio, padeda sušvelninti psichoaktyvų THC efektą, Subalansuoti THC/CBD preparatai laikomi terapiniu požiūriu efektyvesniais ir saugesniais negu sintetiniai vieno komponento preparatai, tokie kaip dronabinolis (nabilonas), kurio pritaikymas yra labai siauras. Terpenai, esantys kanabinoidų sudėtyje (mikrenas, a-pinenas ir b-kariofilenas) turi sinerginį terapinį poveikį su fitokanabinoidas, tačiau šie mechanizmai iki šiol moksliškai nepagrįsti.

Apibendrinant galima teigti, kad kanabinoidai yra labiau specifiški vėžinėms nei sveikų audinių ląstelėms. Pavienių kanabinoidų skyrimas yra mažiau efektyvus nei natūralaus ekstrakto, į kurio sudėtyje yra įvairių kanabinoidų, terpenų ir flavanoidų. Be to, kombinuotas gydymas kanabinoidais ir chemoterapija gali pagerinti klinikinį efektą, sumažinti toksiškumą, padidinti specifiškumą ir išvengti atsparumo vaistams komplikacijų.

Literatūra:

  1. Anderson KC, Carrasco RD. Pathogenesis of myeloma. Annu Rev Pathol 2011;6:249–74.
  2. American Cancer Society, 2018. https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/general-info/known-and-probable-human-carcinogens.html
  3. Bar-Lev Schleider L, Mechoulam R, Lederman V, Hilou M, Lencovsky O, Betzalel O, Shbiro L, Novack V. Prospective analysis of safety and efficacy of medical cannabis in large unselected population of patients with cancer. Eur J Intern Med 2018;49:37-43.
  4. Barbado MV, Medrano M, Caballero-Velázquez T, Álvarez-Laderas I, Sánchez-Abarca LI, García-Guerrero E, Martín-Sánchez J, Rosado IV, Piruat JI, Gonzalez-Naranjo P, Campillo NE, Páez JA, Pérez-Simón JA. Cannabinoid derivatives exert a potent anti-myeloma activity both in vitro and in vivo. Int J Cancer 2017;140(3):674-685.
  5. Blasco-Benito S, Seijo-Vila M, Caro-Villalobos M, Tundidor I, Andradas C, García-Taboada E, Wade J, Smith S, Guzmán M, Pérez-Gómez E, Gordon M, Sánchez C. Appraising the “entourage effect”: Antitumor action of a pure cannabinoid versus a botanical drug preparation in preclinical models of breast cancer. Biochem Pharmacol. 2018 doi: 10.1016/j.bcp.2018.06.025.
  6. Carracedo A, Gironella M, Lorente M, Garcia S, Guzmán M, Velasco G, Iovanna JL. Cannabinoids induce apoptosis of pancreatic tumor cells via endoplasmic reticulum stress-related genes. Cancer Res 2006;66(13):6748-55.
  7. Cencioni MT, Chiurchiu V, Catanzaro G, Borsellino G, Bernardi G, Battistini L and Maccarrone M. Anandamide suppresses proliferation and cytokine release from primary human T-lymphocytes mainly via CB2 receptors. PLoS One 2010;5(1):e8688.
  8. Chakravarti B, Ravi J, Ganju RK. Cannabinoids as therapeutic agents in cancer: current status and future implications. Oncotarget 2014;5(15):5852-72.
  9. Darkovska-Serafimovska M, Serafimovska T, Arsova-Sarafinovska Z, Stefanoski S, Keskovski Z, Balkanov T. Pharmacotherapeutic considerations for use of cannabinoids to relieve pain in patients with malignant diseases. J Pain Res 2018;11:837-842.
  10. Guzmán M. Cannabis for the Management of Cancer Symptoms: THC Version 2.0? Cannabis Cannabinoid Res. 2018;3(1):117-119.
  11. Hernan Perez de la Ossa D, Lorente M, Gil-Alegre ME, Torres S, Garcia-Taboada E, Aberturas Mdel R, Molpeceres J, Velasco G and Torres-Suarez AI. Local delivery of cannabinoid-loaded microparticles inhibits tumor growth in a murine xenograft model of glioblastoma multiforme. PLoS One 2013; 8(1):e54795.
  12. Joseph J, Niggemann B, Zaenker KS and Entschladen F. Anandamide is an endogenous inhibitor for the migration of tumor cells and T lymphocytes. Cancer Immunol Immunother 2004; 53(8):723-728.
  13. Hanahan D and Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100(1):57-70.
  14. Haustein M, Ramer R, Linnebacher M, Manda K, Hinz B. Cannabinoids increase lung cancer cell lysis by lymphokine-activated killer cells via upregulation of ICAM-1. Biochem Pharmacol. 2014;92(2):312-25.
  15. Higienos institutas, 2018. http://www.hi.lt/uploads/pdf/leidiniai/Statistikos/Mirties_priezastys/MPR_2017_isankstiniai.pdf
  16. Nacionalinis vėžio institutas, 2017. http://www.nvi.lt/onkologines-ligos/
  17. Smith LA, Azariah F, Lavender VT, Stoner NS, Bettiol S. Cannabinoids for nausea and vomiting in adults with cancer receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2015; 11.
  18. WHO/Europe, European HFA Database, July 2016
  19. Yasmin-Karim S, Moreau M, Mueller R, Sinha N, Dabney R, Herman A, Ngwa W. Enhancing the Therapeutic Efficacy of Cancer Treatment With Cannabinoids. Front Oncol 2018;8:114.

Zhu LX, Sharma S, Stolina M, Gardner B, Roth MD, Tashkin DP, Dubinett SM. Delta-9-tetrahydrocannabinol inhibits antitumor immunity by a CB2 receptor-mediated, cytokine-dependent pathway. J Immunol. 2000

Krepšelis Produktas pašalintas Atkurti
  • Nėra produktų krepšelyje